Стратегии тестирования целостности закрытия контейнеров для генной терапии

Автор: Биофорум

Разработка лекарственных препаратов для генной терапии (DP) на основе вирусных векторов продолжает приобретать все большее значение, поскольку эти методы лечения демонстрируют многообещающие клинические результаты и получают одобрение регулирующих органов для лечения генетических заболеваний, различных типов рака и других показаний. Прогресс в открытии и развитии генной терапии в настоящее время приводит к увеличению производственных мощностей для поддержки растущего числа клинических испытаний.

Однако небольшие размеры партий и высокие затраты, связанные с производством DP для генной терапии, ограничивают поставки и доступ пациентов к лечению. Более того, большая часть текущих нормативных указаний была основана на малых молекулах и белковых терапевтических средствах, что обуславливает высокий спрос на материалы для различных испытаний выпуска партий и исследований стабильности.

Целостность укупорочного средства контейнера, как важный критерий качества, является показателем способности системы укупорочного средства контейнера предотвращать контаминацию (например, микробиологическое проникновение), поддерживать стерильность и стабильность DP. Было признано, что тестирование целостности крышек контейнеров (CCIT) оказывает значительное влияние на выход партии.

В этой статье представлены взгляды на стратегии CCIT, позволяющие минимизировать влияние на выход партии, путем изучения результатов последних отраслевых опросов, а также передового опыта. Основное внимание уделяется CCIT вирусной векторной генной терапии DP. Клеточная терапия выходит за рамки. Предлагаемая стратегия CCIT применима ко всем лекарственным препаратам передовой терапии, которые производятся небольшими партиями, обычно <500 флаконов.

В январе 2021 года и июне 2022 года было проведено два исследования, чтобы установить текущую практику, выявить проблемы CCIT для продуктов генной терапии и найти потенциальные будущие подходы к минимизации влияния CCIT на урожайность. Группа из 37 профильных экспертов из 27 компаний-членов ответила на вопросы опросов. Около четверти респондентов заявили, что они сосредоточены на разработке или доклинических фазах, около половины — на ранней клинической фазе и четверть — на поздней фазе и коммерческих программах (см. Рисунок 1).

Рисунок 1:На каком этапе разработки в настоящее время сосредоточен ваш продукт/деятельность (или продукт вашего клиента, если это контрактная организация)?

В соответствии с нормативными требованиями CCIT обычно проводится вместо испытаний на стерильность для подтверждения срока годности ЛП, а не испытаний на выпуск каждой партии. Некоторые компании могут рассматривать CCIT как часть внутрипроизводственного контроля или характеристического испытания для обеспечения успешного производственного процесса. Более двух третей респондентов опроса указали, что в центре внимания их стратегии CCIT находится либо выпуск, либо стабильность, либо и то, и другое (см. Рисунок 2). Половина респондентов намерены внедрить CCIT на ранней клинической стадии, треть — на поздней стадии, а остальные — на стадии разработки и доклинической стадии.

Фигура 2:Какова цель вашего CCIT?

Рекомендуется отбирать пробы из достаточного количества контейнеров при выпуске и в каждый момент времени стабильности для получения статистически значимых результатов. Для определенных типов тары для продуктов, например, стеклянных ампул, 100% партии должно подлежать CCIT в соответствии с директивой EU GMP Приложение 1. Сам по себе визуальный осмотр не считается приемлемым методом проверки целостности. Кроме того, ежегодное тестирование стабильности CCIT увеличивает потребность в материалах сверх той, которая уже необходима для разработки исследования стабильности, что еще больше влияет на конечный выход продукта, доступного для использования в клинических испытаниях. Это представляет собой серьезную проблему для лекарств для генной терапии, где размеры партий, как правило, очень малы (окончательные размеры партий DP для продуктов генной терапии обычно составляют <500 флаконов), а текущие затраты на производство единицы продукции DP для генной терапии существенно выше, чем у белковых терапевтических средств.

В январе 2020 года FDA США опубликовало информацию о химии, производстве и контроле (CMC) для исследований новых лекарственных средств (IND) в области генной терапии человека. В руководстве было признано, что выделить последний контейнер или несколько флаконов для CCIT может оказаться затруднительным или невозможным. Промышленности было рекомендовано рассмотреть альтернативы окончательным испытаниям контейнеров.